A Reforma Protestante, para além das disputas de doutrinas religiosas cristãs, teve consequências sociais e políticas. Na Alemanha, esse aspecto se manifestou nas revoltas camponesas do século XVI e na conversão de reinos ao luteranismo. Na Suíça, a Reforma também se fez presente, resultando em uma Guerra Civil entre os diversos cantões que compunham a Confederação Helvética, também no século XVI.
Desde 1499, a Suíça havia se tornado independente do Sacro Império Romano-Germânico, constituindo ainda uma região de prosperidade econômica em razão do intenso comércio verificado na região. As cidades que se destacavam eram Zurique, Basileia, Berna e Genebra. A burguesia que controlava o comércio, ao entrar em contato com o protestantismo surgido nos reinos alemães, via a nova doutrina como possibilidade de ultrapassar os obstáculos ao comércio impostos pela Igreja Católica.
A principal pessoa que difundiu o protestantismo na Suíça foi Ulrich Zwinglio (1489-1531). Zwinglio havia se tornado padre católico em 1506, após anos de estudo e de contato com o Humanismo. Foi fortemente inspirado por Erasmo de Roterdã, com quem manteve contato, passando a realizar um profundo estudo da Bíblia e, principalmente, do Novo Testamento. Foi também um seguidor de Martinho Lutero, iniciando a difusão do protestantismo na Suíça.
O estudo da Bíblia e de outros textos o levou a realizar uma compilação de suas formulações doutrinárias, denominada 67 Conclusões, que foi publicada em 1523. Zwinglio apresentava a superioridade da autoridade das Escrituras em relação às autoridades religiosas, o que o levou a romper com a doutrina católica. Defendia ainda a predestinação, a salvação pela fé e condenava o celibato e a confissão, sendo Deus o responsável pelo perdão dos pecados, e não os padres. Apesar da influência que tinha de Lutero, afastou-se deste em decorrência de diferentes interpretações das doutrinas cristãs.
Sua ação humanitária durante uma epidemia de peste bubônica em Zurique, em 1519, tornou-o bastante popular na região. Passou a pregar as novas doutrinas protestantes em várias cidades suíças, conseguindo amplo apoio popular. Entretanto, houve forte resistência dos setores mais conservadores da sociedade, ligados aos católicos.
Em 1529, os protestantes formaram a União Cívica Cristã, atuando na expansão da religião cristã reformada, resultando ainda na chegada ao poder político dos protestantes em detrimento dos católicos. A União Cívica Cristã opunha-se principalmente aos católicos reunidos na União Cristã, que tinha uma relação mais próxima do reino austríaco.
A Guerra Civil ocorreu entre 1529 e 1531, resultando na morte de mais de cinco mil pessoas. Zurique foi atacada pelas forças católicas. Porém, a resistência protestante conseguiu conter o ataque, sendo que as últimas batalhas ocorreram em Kappel. Ulrich Zwinglio participou ativamente dos combates, sendo morto em um deles em 1531.
O resultado da Guerra Civil foi positivo aos protestantes. A assinatura de um tratado entre as forças em conflito, denominado de Paz de Kappel, garantiu às regiões administrativas suíças a liberdade de escolherem a religião que gostariam de seguir. A cidade de Genebra passaria a ser conhecida como a Roma do Protestantismo, em decorrência da liberdade aos cultos protestantes, em um momento de intensa perseguição religiosa em outros locais do continente europeu. Em razão desse caráter de local de refúgio, Genebra acabou recebendo o teólogo francês João Calvino, que iria desenvolver sua doutrina religiosa na cidade.
