Embora a estrutura do sistema digestório dos mamíferos possa variar de acordo com o seu hábito alimentar, assim como os tipos de dentes, o sistema digestório é semelhante em todos os mamíferos, começando sempre na boca e terminando no ânus. Alguns mamíferos como o tamanduá e a baleia são desprovidos de dentes, enquanto outros mamíferos não apresentam todos os tipos de dentes. O sistema digestório de mamíferos herbívoros é mais longo e complexo do que o sistema digestório de mamíferos carnívoros, sendo dividido em quatro partes diferentes: o rume ou pança, retículo ou barrete, o omaso ou folhoso e o abomaso ou coagulador. Nos mamíferos estão presentes órgãos como fígado, pâncreas e glândulas salivares (com exceção dos mamíferos aquáticos).
Todos os mamíferos, inclusive os aquáticos, respiram através dos pulmões. Por possuírem a cavidade nasal separada da cavidade bucal, eles conseguem respirar enquanto mastigam. Os pulmões dos mamíferos são constituídos por milhares de alvéolos pulmonares que são repletos de capilares sanguíneos, o que aumenta a superfície de absorção do oxigênio.
O coração dos mamíferos é composto por quatro câmaras (dois átrios e dois ventrículos) e a circulação é dupla (passa duas vezes pelo coração) e completa (sangue venoso não se mistura com sangue arterial). As hemácias dos mamíferos são anucleadas, isto é, não possuem núcleo.
Os mamíferos excretam as substâncias indesejáveis presentes em seu organismo através de um par de rins, que elimina a urina e remove do sangue a ureia. É importante lembrar que os mamíferos equidna e ornitorrinco são os únicos que possuem cloaca, e nela desembocam o sistema urinário e o sistema reprodutor.
O sistema nervoso dos mamíferos é composto por doze pares de nervos cranianos, sendo o mais desenvolvido dentre os animais. O sistema sensorial dos mamíferos também é muito desenvolvido, mas o desenvolvimento dos órgãos dos sentidos varia de acordo com o modo de vida de cada espécie.
Os mamíferos são animais dioicos, com fecundação interna, desenvolvimento direto e dimorfismo sexual evidente. Com exceção da equidna e do ornitorrinco, que são ovíparos, os demais mamíferos são vivíparos, e seus filhotes se desenvolvem no interior do útero materno. Após o nascimento, os filhotes dos mamíferos são amamentados pelas mães, que têm maiores cuidados com a prole do que os outros vertebrados.
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