O médico austríaco Karl Landsteiner (1868- 1943) e sua equipe descobriram, no início do século XX, o sistema ABO de grupos sanguíneos, e na década de 40 esse mesmo médico, auxiliado pelo médico Alex Wiener, descobriu um novo sistema de grupos sanguíneos na espécie humana, que foi denominado de sistema Rh.
Esse sistema de grupos sanguíneos foi descoberto a partir do sangue de macacos do gênero Rhesus. Eles observaram que ao injetarem o sangue desse macaco em cobaias, desencadeava a produção de anticorpos que combatiam as hemácias introduzidas no corpo da cobaia. Esse anticorpo foi chamado de anti-Rh, e ao ser colocado na presença de sangue humano provocava a aglutinação das hemácias em cerca de 85% das pessoas.
O sangue das pessoas cujas hemácias foram aglutinadas pelos anticorpos anti-Rh foi chamado de Rh positivo (Rh+), indicando que suas hemácias têm um antígeno semelhante ao dos macacos. O sangue das pessoas cujas hemácias não reagiram à presença do anticorpo anti-Rh foi chamado de Rh negativo (Rh-), indicando a ausência do fator Rh em suas hemácias.
Para verificar se uma pessoa é Rh+ ouRh-, mistura-se uma gota de sangue da pessoa a uma solução com anticorpos anti-Rh. Se as hemácias se aglutinarem, quer dizer que a pessoa tem sangue Rh+; se as hemácias não se aglutinarem, que dizer que a pessoa tem sangue Rh-.
Os grupos sanguíneos do sistema Rh são condicionados pelos alelos R e r. Pessoas que possuem um dos alelos dominante, com genótipos RR ou Rr, apresentam o fator Rh em suas hemácias, tendo então fenótipo Rh+. Pessoas homozigóticas recessivas (rr) não têm o fator Rh, e portanto têm fenótipo Rh-.
| Genótipos | Fenótipos |
| RR ou Rr | Rh+ |
| Rr | Rh- |
O fator Rh é o principal responsável pela doença hemolítica do recém-nascido, muito conhecida como eritroblastose fetal.
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